滥用抗生素的危害及防治措施

恒林

摘 要：20世纪40年代，青霉素作为最早抗菌药物成功的解决了临床上金黄色葡萄球菌感染的难题，随后问世的大环酯类，氨基糖苷类抗生素又使肺炎、肺结核的死亡率降低了80%。那是，曾有人断言：人类战胜细菌的时代已经到来。当时，全球每年死于感染性疾病的人数约为700万。但是40年后这一数据猛增至2000万。老一代抗生素药物失去了原有的作用，新一代的抗生素药物临床寿命越来越短，院交叉感染增加，医生被逼到无药可用的尴尬境地，于是人们愕然了。世界卫生组织在遏制抗菌药物耐药性的全球战略中指出：全球因感染而造成死亡的病例中，急性呼吸道感染、感染性腹泻，麻疹、艾滋病、疟疾和肺结核占85%以上，引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药性已从零到了几乎100%。 于此同时，新药物来源逐渐枯竭，形式万分严峻，于是又有专家预言：如此不反，人类将进入“后抗生素（抗菌药物）时代”，即回到抗菌药物发现前的黑暗时代。

关键词：抗生素，合成抗菌药物，耐药性，滥用危害，防治措施

抗生素及合成抗菌药物的滥用，指社会人群对抗生素及合成抗菌药物的非理性使用。在医药界，表现为在无明确目标适应症条件下使用抗生素及合成抗菌药物；在抗生素及合成抗菌药物使用的剂量和疗程把握上，未遵循“最小有效剂量，最短必需疗程”的原则。对于抗生素及合成抗菌药物的非理性用药，使得这类药物成为临床所用药物中使用最为广泛的药物。2000年，地区医院用药统计表明；在使用频率最高的前20种药物中，抗生素类药物占15种。使用抗生素及合成抗菌药物的经费占各类药品总金额的40.1%。各级医疗单位抗生素及合成抗菌药物的使用频率高达60%-90%，病毒性上呼吸道感染患者90%以上使用抗菌药物。曾有对地区农村卫生机构处方用药做过调查，在村、乡及县及医疗机构中，80%门诊处方含有抗生素或合成抗菌药物。由此可知，抗生素及合成抗菌药物的滥用在我国城乡都十分严重。抗生素及合成抗菌药物在发达国家同样存在。本世纪初有报道指出，2000年美国510万病毒感染所致上呼吸道感染、支气管炎患者中，50%-60%患者的治疗处方中含有抗生素。美国每年花费150亿美元用于抗生素及合成抗菌药物，可见其中有大量不合理用药现象。

1 滥用抗生素现象分析

省卫生厅医政处处长田常俊举了一组关于抗生素的数据，据调查，我国人均年消费量在138克左右，这一数字是美国的10倍，全球第一；而真正需要使用抗生素的病人数不到20%，80%以上属于滥用抗生素。

1.1 抗生素市场占有率过高

中国抗生素销售额占前100位药品销售额的47%，而欧美国家为10%左右。据统计，在2002年中国医用抗感染药物市场规模达到了345亿元人民币。目前国外滥用抗生素的情况相当普遍，即使在美国，每天大约有1.5亿处方是抗生素，而其中50％被认为是不必要的。我国住院患者的抗生素使用率高达80％，远远高于国际平均水平，每年有约8万人直接或间接死于滥用抗生素，由此造成的机体损害及其它损失更是无法计算。

 1.2 医院抗生素使用量过大

我国门诊感冒患者约有 75% 应用抗生素；外科手术应用抗生素的情况则高达 95% ；我国住院患者的抗生素应用率为 79% ，这一数字远高于英国的 22% 和各国平均水平的 30% 。

美国及英国等发达国家医院抗生素使用率为22%～25%，而在中国则为67%～82%，其中有40%以上的抗生素用于预防感染。另外，在预防性用药的病人中半数属于使用不当，使用抗生素病人中1/3以上不需要使用抗生素。

1.3 畜牧业中使用量过多

随着畜牧业的发展，使用抗生素治疗畜禽疾病更加广泛，致使各种肉类及奶制品中抗生素含量常超出规定。我国每年有6000吨抗生素应用于饲料添加剂，占全球抗生素饲料添加剂使用量的50%左右。

2 滥用抗生素的原因分析

2.1 社会因素  

1)生产厂家过多，竞争过于激烈，造成恶性市场竟争，给医师使用抗生素造成不少困难；

2)中国食品药品监督管理局规定，从2004年7月1日起，抗生素必须凭处方购买，但目前仍然可以在药店容易买到抗生素药品，致使抗生素市场泛滥；

3)临床药师指导用药不够普及，缺乏临床药师的培训和临床药师指导治疗的制度。

2.2 医务人员因素

医师滥用抗生素的原因主要是与未能掌握合理使用抗生素的原则和方法有关。

1)经常把抗生素当作安慰剂使用：无论何种原因引起的疾病，部分医师总觉得不用抗生素就不放心；

2)分不清抗生素和消炎剂的区别：抗生素不是直接针对炎症发挥作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀灭微生物的，而消炎药是针对炎症的。许多医师以为有炎症就应用抗生素，如关节炎多由微生物感染以外的原因引起，多数情况下不需要使用抗生素；

3)分不清抗生素和抗菌药的区别：抗菌药只对细菌感染有效，对其他微生物感染无效或效果很差，而目前在病毒性感染（如感冒）或在发热时使用抗菌药现象较为普遍；

4)盲目认为价格越贵疗效亦越好：而事实上药品的疗效不在于价格的高低，而在于病原菌对药物的敏感性，在临床上不少价格便宜的药物，也有明显的疗效，如青霉素等；

5)选用抗生素或联合用药不科学：不少医师为了让患者早日康复，对细菌感染性疾病患者联合使用2种以上的抗生素。殊不知，每种抗生素的抗菌谱不尽相同，若联合用药不当，不仅达不到理想的疗效，反而降低疗效，甚至加重毒副作用；

6)无指征预防性用药：有的医师为保险起见，随意扩大预防性用药围或缩短给药间隔时间，在手术前后长时间大量使用抗生素.为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者的用药安全，减少耐药菌株的产生，医务人员应严格掌握预防性用药的指征；

7)无规律用药：有些医师由于未能掌握抗生素的药代动力学，随意延长给药时间，又有些医师看到患者病情缓解，又随意地减少剂量或停药。给药次数、剂量或疗程的掌握不合理，不但不能彻底杀灭病原菌，反而会促使病原菌产生耐药性；

8)局部用药现象比较多见：局部软组织的瘀血、红肿、疼痛和过敏反应引起的接触性皮炎、药物性皮炎等均不宜局部使用抗生素；

9)频繁更换使用抗生素：抗生素的疗效有周期问题，如果疗效暂时不理想，首先应考虑用药时间不足，给药途径不当以及全身的免疫功能状态等因素，频繁更换药物，易使细菌产生对多种药物的耐药性；

10)应用广谱抗生素的倾向较多：抗窄谱的不用广谱，在未能明确病原微生物时可使用广谱抗生素，如果明确了致病的微生物应使用窄谱抗生素。

2.3 患者因素

由于种种原因，患者及其家属认为抗生素是万能药，习惯性使用抗生素。例如不少感冒患者或家属到药店自行购买感冒药和抗生素联合使用，这是滥用抗生素的常见现象。

3滥用抗生素的危害

3.1 病原菌产生耐药菌株

耐药菌株的形成与细菌基因突变和产生灭活酶、纯化酶有关，并且与抗生素用量的增加呈平行关系，即抗生素疗程越长愈易引起耐药。目前，世界围的细菌耐药情况如下：耐药菌株产生速度过快：人类研制1种新型抗生素大约需要10年或更长的时间，而细菌产生耐药性的时间却不足2年，新药的研制速度远远跟不上细菌耐药产生的速度；许多抗生素耐药情况严重：20世纪五六十年代青霉素1次剂量只是2万～3万U，而如今则需用几十万、几百万U. 病原菌耐药菌株的形成是一个全球性的问题。世界卫生组织曾发出过警告，抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束，人类有可能再一次面临很多感染性疾病的威胁。

3.1.1葡萄球菌

葡萄球菌的主要耐药问题是耐苯唑西林(MRS)，包括金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性的葡萄球菌(MRScoN)。MRS在住院病人中分离率达80%-92%，我国金黄色葡萄球菌的耐青霉素比率已经高达90%。近年来医院分离的金葡菌对青霉素耐药者占85%以上，对四环素耐药者以接近90%。美国联邦疾病控制与预防中心曾报道，1975年182所医院的MRSA占金黄色葡萄球菌感染总数的2.4%，1991年上升至24.8%，其中尤以500床以上的教学医院和中心医院为多，因为这些医院里MRSA感染的机会较多，耐药菌株既可由感染病人带入医院，也可因滥用抗生素在医院产生。

3.1.2大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是易产超广谱β-酰胺酶(ESBLs酶)和诱导性β-酰胺酶(AmpC酶)的主要菌株，在我国各地区和单位由于环境压力不同，所以产酶率有差异。1994年ESBLs分别为10%和12%；2000年分别为25%和30%；2001年分别为35.5%和32.7%。现在已分别达48.5%和 47.5%。在7年所收集的1861株大肠埃希菌中，亚胺培南敏感率始终在96%-99.2%之间居首位。头孢他啶的敏感性居第二，为88%-92.4%。而对环丙沙星和其喹诺酮类的敏感性从54%降至25%。在1448株肺炎克雷伯菌中，对除环丙沙星以外的抗生素敏感性基本与大肠埃希菌一致。近几年由于三代头孢菌素滥用，产ESBLs菌株检验出逐渐增高，由于ESBLs是质粒介导的，可通过转化、转导、接合转移等方式传递而造成耐药菌流行，因此控制三代头孢菌素的使用可有效抑制ESBLs的产生。

3.1.3肺炎链球菌

中国细菌耐药监测研究组2000-2001年度的研究报告显示：青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)的发生率是26.6%，肺炎链球菌对红霉素的耐药率是73.3%,而1998年和1999年分别是22.5%和40%。喹诺酮类抗生素进入我国有20多年，而它的病菌耐药率已达到60%～70%，曾使肺炎及肺结核的病死率降低了80%的大环酯类抗菌药目前对70%肺炎球菌无效；耐药菌可以在不同地区或国家之间的人群中传播的,而且母亲在妊娠期间滥用抗生素，新生儿也可能耐药。

3.2 产生各种不良反应

卫生部一项统计显示，我国每年有8万人左右直接或间接死于滥用抗生素。所有药物均既可治病也可致病，即任何药物包括抗生素均有不良反应。抗生素的不良反应大体上可分为不良作用和毒性反应，其中不良作用是指在正常剂量时发生的与用药目的无关的其他作用，症状较轻，而毒性作用是指由于用药剂量过大、用药时间过长或患者的高敏感性所引起的。我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗菌药物的不良反应。在临床上常见的抗生素的不良反应有如下几种:

3.2.1 肝脏损害

通常抗菌药物吸收后经肝脏代，抗菌药物所致的肝脏损害约占药物不良反应的24%—26%。临床表现有：肝细胞损害和胆汁淤滞。有慢性肝炎或肝功能异常的病人宜避免使用或慎用在肝代、具有肠肝循环及对肝脏有害的抗生素，如氯霉素、林可霉素、四环素、利福平及红霉素等。

3.2.2 肾脏损害

经肠道吸收的药物，吸收后以原型或代物经肾脏排泄，故肾脏最易受到药物损害。有报道25%的急慢性肾功能衰竭由药物引起。因此两性霉素及氨基甙类抗生素等，对于肾脏疾病的病人应慎用或禁用。

3.2.3 血液系统损害

各类抗菌药物在长期和大量应用时都可用影响血细胞的生成，至血细胞减少。第三代头孢菌素如头孢派酮及拉氧头孢等可导致维生素K缺乏，引起凝血功能障碍;许多抗生素若长期大量使用，可引起造血功能障碍。

3.2.4 神经系统损害

神经系统损害包括中枢神经系统、听力障碍、视力减退、周围神经病变以及神经肌肉传导阻滞等。我国每年新增聋哑儿3万名左右，50%与药物有关，其中怀疑氨基糖甙类药物者高达83%。氨基糖甙类抗生素可诱发听力障碍和神经传导阻滞，大剂量应用可致神经肌肉传到阻滞而发生肢体瘫痪，甚至呼吸暂停等，而乙胺丁醇则可引起视力减退。

据近期央视《每周质量报告》透露，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，占总体聋哑儿童的比例高达30%至40%，而一些发达国家这一比例只有0 .9%。我国约有 5 000 万～ 8 000 万残疾人， 1/3 是听力残疾，其中 60% ～ 80% 的致聋原因与使用过氨基糖苷类抗生素有关。

3.2.5 胃肠道反应

常见的胃肠道反应有食欲不振、胃部不适、恶心、呕吐、腹痛及腹泻等，约10%-30%的病人可出现腹泻，1%-3%病人可发生伪膜性肠炎。与药物的直接刺激或肠道菌群紊乱有关。一项针对701例腹泻病人的调查发现：91.7%为肠炎或胃肠炎，平均用药3种，平均每处方使用抗生素1-2种，而且21.6%的病例采用静脉注射。如金霉素、强力霉素、二甲四环素、红霉素类药物对胃肠道反应较重，而四环素类和利福平等若长期服用可致胃溃疡。

3.2.6 过敏反应

是抗生素引起的最常见的不良反应，是一种抗原抗体相互作用而致，青霉素和链霉素引起的过敏反应最常见，青霉素类皮疹发生率最高约占1%-2%,尤其是氨苄青霉素，一般口服后皮疹发生率3%-8%，注射剂的发生率高达20%-30%。因此使用前须进行皮肤过敏试验。有统计表明，《中国药学文摘》1994-1998年药物不良反应的报道共6317例，其中抗感染药物引起者占35.98%，涉及药物71种，具体分析青霉素类最多，共361例，占15.9%。严重不良反应有535例，其中过敏休克有305例，有34种抗感染药物引起休克的报道。不良反应的严重性必须引起高度重视。

3.2.7 二重感染

如果长期大量使用抗生素可引起体维生素B族和维生素K族的缺乏症，还可以引起菌群失调症，如伪膜性肠炎、急性出血性肠炎或真菌感染等。二重感染的致病菌常见金葡菌、革兰阴性杆菌剂白色念珠菌等，这类感染因耐药而很难控制，且有较高的死亡率。

3.2.8致癌作用

美国研究人员进行了一项长期跟踪研究，该研究比较了 2 266 名乳腺癌患者和 8 000 名对照者使用抗生素的情况，结果发现， 17 年合计使用抗生素超过 500 天或者超过 25 次处方使用，那么患乳腺癌的风险将增加 2 倍。

    研究者之一美国匹兹堡大学公共卫生学院 Roberta Ness 博士指出：这个风险非常大，远远超出使用雌激素导致患乳腺癌的风险增加 30% ～ 40% 的水平。且这个问题已经不是第一次提出，早在 1999 年，芬兰的一项 1 000 名女性的跟踪研究已经得到过相似的结果。

3.3 干扰和掩盖病情，延误及时的诊断和治疗

由于对感染性疾病不合理地使用抗生素，致使对诊断有参考作用的症状和体征被掩盖，给诊断带来困难，而且有时因延误诊断而错过最佳治疗时机。

3.4菌群的失调

人体各种微生物的种类和数量保持一定平衡，对维持人体健康起到一定作用。人们早就发现应用大量抗生素后在临床上产生白色念珠菌病等现象；在敏感病原菌被抑制的同时对人体有用的双歧杆菌等的繁殖也受到抑制，因此出现了口服双歧杆菌、酪酸菌和乳酸菌等来抑制病菌繁殖的所谓细菌疗法。在体引起微生物生态的变化是抗生素疗效使用的负面影响之一。

4防治耐药菌发生和发展的措施

无论是质粒还是染色体介导的耐药性，一般只发生在少数细菌，只有当占优势的敏感菌因抗菌药的选择作用被大量消灭后，耐药菌才得以繁殖并导致感染。因此，细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用、特别是无指证滥用的结果。因此在细菌耐药性的防治中应注意：

4.1合理应用抗菌药物

凡有条件的医疗单位都应对临床常见致病菌进行细菌耐药性监测，掌握重要致病菌对抗菌药物敏感性的准确资料，供临床选用抗菌药物参考；医务人员必须严格掌握用药的适应症，用抗菌药前应尽一切可能进行病原学的检查，有条件时进行药敏试验，作为调整用药的参考；掌握适当的剂量和疗程，要避免剂量过大造成药物浪费和毒性反应及细菌耐药性的产生；疗程应尽量缩短，可用一种抗菌药能控制的感染则不任意采用多种药物联合，可用窄谱则不用广谱抗菌药，严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药，避免滥用。但细菌容易产生耐药性的抗菌药物应用时须联合用药，以减少耐药现象的发生。

4.2争取及早作出病理学诊断有针对性应用抗生素

如临床对慢性阻塞性肺部疾病患者经验治疗常用β-酰胺类抗生素，但若患者是支原体、衣原体或军团菌感染，这类抗生素就不会见效，反而诱导产酶菌出现。

4.3医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染

对耐药菌感染的患者应予隔离，医院中医务人员尤其与患者接触较多的医生护士等，应定期检查带菌情况，发现带菌时应暂时调离病房或接触患者的岗位，以免传播医院感染。

4.4加强药政管理

规定抗菌药必须凭处方供应，应由受过训练的医师开具处方，方可配给抗菌药：改善新抗菌药物的审批标准，加强抗菌药物的质量监督；对农牧业使用抗菌药物应加强管理，应严格控制临床应用的抗菌药作为动物生长促进剂或用于畜牧的治疗，以避免对医用抗菌药产生耐药性；细菌耐药性产生后并非一成不变的，有的抗菌药物在停用一段时间后敏感性又会逐渐恢复，因此，根据细菌耐药性的变迁有计划地将抗菌药物分期、分批交替使用，可能对减少或防止细菌耐药性有一定作用。

4.5新抗菌药物的寻找和开发

进一步深入研究细菌耐药机制，不断寻找和开发新的抗菌药物以及抗耐药菌措施，并有效地治疗和控制耐药菌感染。但新药的来源已逐渐枯竭，而且新药的研发需要很长一段时间，耗费很多的人力和物力，因此这并不是长久之计。

参 考 文 献

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滥用抗生素的危害及防治措施